中国核药行业研究报告
作者 l 秦鹏 Echo Wang； 编辑 l 郭维来源 l 维渡纵横
一
核药简述
01
核药，即放射性药物，也被称为核素药物，是由放射性同位素搭配专门定位特定器官及组织的分子试剂组成的医药制剂，是一种具有放射性的药品，可用于影像诊断及临床治疗。根据用途可分为诊断用核素药物和治疗用核素药物。
诊断用核药包括脏器显像用药物和功能测定用药物两类，结合SPECT或PET，在分子水平上研究药物在活体内的功能和代谢过程，实现生理和病理过程的快速、无损和实时成像，为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供了手段。
治疗用核药是指患者通过口服或注射放射性药物能够高度选择性浓集在病变组织，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用。目前，用于甲状腺疾病治疗、肿瘤治疗等。
图 1. 核药分类
02
1913年第一次使用核素Ra治疗疾病；
1951年FDA首次批准131I用于治疗甲状腺疾病；
99mTc、131I、68Ga、201Tl、111In等广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种疾患的检查，其中99mTc应用占80%以上。
1994年FDA批准18F-FDG上市用于PET显像；
1998年PET-CT出现，用于肿瘤、脑和心脏等重大疾病早期发现和诊断；
18F多个产品陆续上市，但至今18F-FDG仍是PET-CT应用最广泛显影剂。
2002年90Y标记抗体（Zevalin）获批上市，用于非霍奇金淋巴瘤治疗，其脂微球产品用于肝癌治疗；
2013年223Ra（Xofigo）获FDA批准用于前列腺癌，是唯一获批的α粒子靶向疗法；
RGD为代表的多肽核药成为研究热点，已进入临床III期。
2018年诺华的68Ga/177Lu多肽偶联药物被FDA批准诊断和治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤，开启诊疗一体化时代；
124I/131I、68Y/90Y、55Co/58mCo、72As/77As等其他核素对在研究用于诊断治疗对，目前SSTR、PSMA、CXCR4、FAP是热门靶点；
以核欣医药等为代表开发的具有双特异性的双靶点诊疗一体化创新核药将诊疗一体化推向新的高度。
二
核药市场
01
市场规模
全球市场蓬勃发展，根据Medraysintell数据，2019年全球核药市场规模约60亿美元，其中诊断药物占据主要市场，但随着越来越多的治疗性药物上市，将推动2030年全球核药市场达到300亿美元左右。
根据Frost & Sullivan，我国放射性药物年复合增速仅次于生物药，增长态势领先于中成药和化学药。未来五年，预计中国放射性药物行业市场规模将提高，年复合增长率达到21.4%，市场规模于2023年达到78.1亿元，是2018年的2.63倍。目前全球市场中，中国市场占比仅为6%，北美市场达到40%。2017年，我国核药人均支出为3.2元，而美国人均支出为56.5元，是我国的17.66倍。与发达国家相比，我国放射性药物使用率较低，市场还有超10倍空间，未来或迎来一片蓝海。
02
资本市场
核素药物处于起步阶段，而欧美发达国家核素药物领域经过多年的积累已经相对成熟。从2018年开始，并购大事件频发，药企巨头以及投资者纷纷入局，并且治疗性核药的收购或者融资基本都是大手笔投入，也表明国外巨头对核药发展前景的高度重视。
表1.核药领域并购案例
近年来随着国内核医学的进步、国家和公众对于放射性药物认识的不断提高，国内核素药物产业发展迅速，但仍处于起步阶段。一些专注创新核药研发的公司开始涌现，融资活跃，这些企业布局的产品创新性强，具有差异化亮点，未来或将影响行业大格局。
表2. 创新核药公司融资情况
三
核药产业链分析
放射性药物行业的产业链上游是原材料供应商，主要包括放射性同位素原材料以及其他合成配体；中游是放射性药物的研发与生产企业，是放射性药物生产技术的所有者，主要负责药品的研发、生产、经营和销售；下游是药品的销售渠道以及相关医疗单位的核医学科室（2020年中国核医学行业概览. 头豹研究院）。
图 3. 核药产业链
01
上游分析
放射性药物产业链上游为原材料供应商，主要负责供应放射性同位素原材料和其他合成配体。放射性同位素附加值较高，可通过加速器、核反应堆以及从核燃料处理废液中分离提取等方式制备。其中约80%的放射性同位素是通过核反应堆获取，而我国核反应堆主要用于核能发电，大多数放射性同位素依赖进口方式获取。我国目前共有5座研究堆可用于医用同位素的制备和生产，但没有商用的专用堆开展医用同位素的生产，反应堆辐照获得的医用同位素严重依赖加拿大、荷兰、比利时、澳大利亚等国，价格昂贵。
我国核素发生器严重依赖进口，如我国市场的68Ge-68Ga发生器全部依赖进口，由于国际供应的紧缺，产品订货周期长，远途运输以及产品衰变损耗限制了在中国临床科室的推广和应用。2019年中国同辐与ITM的战略合作，将实现目前世界领先的GMP级68Ge-68Ga发生器在中国本土的规模化生产，也将会有效降低药品成本，加快临床的推广应用。
02
中游分析
产业链中游为放射性药物研发与生产企业，技术壁垒高。国内放射性药物大部分为国外上市多年的仿制药品种，同质化严重，缺乏差异化、有竞争力的创新药。
表3. 中国获批核药情况
核药行业在中国受到高度监管，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。国内相关法律法规涵盖的领域包括放射性药品、医疗器械、同位素、放射源及射线装置、放射性物品的回收再利用及环境保护等。研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提出申请，经国务院药品监督管理部门审核批准，发给新药证书。国务院药品监督管理部门在审核批准时，应当征求国务院国防科技工业主管部门的意见。放射性药品的生产、经营单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的《放射性药品生产企业许可证》、《放射性药品经营企业许可证》，医疗单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的《放射性药品使用许可证》，申请办理订货。
03
下游分析
下游是药品的销售渠道以及相关医疗单位的核医学科室。根据临床核医学诊断设备的不同，诊断性核药主要分为两种：一种是单光子发射计算机断层成像术（SPECT），该技术使用由放射性同位素直接发射并由伽马相机检测的γ射线，最常见的同位素是99mTc，该同位素的全球年用量达到3-4千万次程序。该同位素半衰期是6小时，此半衰期足够检查代谢过程，同时又能最小化对患者的辐射剂量，而从放射性同位素生产基地运输到医疗机构又成为很大的问题，当前的解决方案是先制造半衰期更长的前体99Mo（半衰期=2.7天），然后根据需要生产99mTc。另一种是正电子发射断层成像术(PET)在使用放射性同位素和检测γ 射线方面与SPECT 相似，其常用同位素是半衰期不到2小时的18F，主要合成为氟[18F]脱氧葡萄糖（18F-FDG）。PET相比SPECT 有着更好的分辨率和更高的灵敏度，但由于半衰期过短，因此通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。核药房是实现放射性药物（多为正电子药物或单光子药物）实时制备并配送的主体。企业通过自建核药房或并购拥有核药房的企业建立核药房，需按GMP要求建立，审批环节多，投入规模大，约需4000-5000万元。
下游涉及核医学诊断与治疗的应用场所与应用者，医院在核药获得方式上有自制与外购两种方式：
1）自制
医院可通过回旋加速器自制18F与11C等核药，回旋加速器价格昂贵，生产相对复杂。今年随着新型正电子核药68Ga的发展，医院可通过外购锗镓发生器自制，锗镓发生器只有水壶大小，价格便宜，生产使用便利。
2）外购
在患者需要放射性诊断或治疗时，医院向中游环节主体生成核产品订单。而由于核药半衰期限制，无法大量储存，因此在订单生成后由企业下属的核药房或药物中心即时制备并实时配送。
综合来看，对于68Ga这类可以通过发生器制备的创新核药来说，研发公司可以向医院直接售卖核素标记试剂盒，医院自主进行核药标记，有效解决运输半径问题及避免核药公司自建核药房的高投入。
四
行业驱动因素
01
政策驱动
为了摆脱放射性同位素对进口的依赖，2021年6月国家原子能机构联合科技部等7部门正式发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》。需这是我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，指出到2025年，一批医用同位素发展的关键核心技术取得突破，加快基于加速器与发生器的制备手段的开发，适时启动建设1-2座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应，以降低放射性同位素的进口依赖度。规划的发布体现出国家层面对于核医药行业发展的重视，利好医用同位素行业全产业链（上游医用同位素生产、中游核素药物和高端诊疗设备研发、下游核医学学科建设等）。
为推动和规范我国放射性体内诊断药物的研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》，为创新核药临床前研究提供明确技术指导。
2021年《关于深化“证照分离”改革进一步激发市场主体发展活力的通知》，将核药生产经营企业审批权限由CFDA和国家国防科技工业局下放至省级药品监管部门和省级国防科技工业管理部门。
02
技术驱动
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球 23.7%；全球癌症死亡病例 996 万例，其中中国癌症死亡人数300万，占癌症死亡总人数30%。肿瘤目前仍是医学难以攻克的难题之一。
随着靶向放射配体疗法与诊疗一体化的发展，创新核药治疗肿瘤疗效凸显。177Lu-Dotatate作为创新核药的代表，于2018年获得FDA批准，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗。其关键性III期临床试验 NETTER-1， 针对一线治疗手段失败后的转移性高分化中肠 NET病人。PRRT组相比于长效奥曲肽，第20个月的预估无进展生存率约为65.2%（对照组仅为 10.8%）；PRRT 组较对照组的肿瘤进展或死亡风险下降了79%。欧洲神经内分泌学会在指南中将其提至一线治疗方案。
图4.NETTER-1 试验的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线
03
PET-CT普及
X线正电子发射断层扫描仪（PET-CT）是核医学领域一种先进的影像学技术与设备，其通过结合高性能的PET与CT，利用放射性同位素作为示踪剂，融合受检者的解剖结构与功能代谢图像，从而在分子水平上反映人体组织的功能性变化。PET-CT在临床医学上已获得广泛认可。美国国家综合癌症网络（NCCN）已将PET-CT应用于多种癌症诊断中，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌及胃癌等36种癌种。
2018年10月，国家卫健委颁布《关于发布2018-2020年大型医用设备配置规划的通知》，要求到2020年底，PET-CT全球规划配置710台，共新增377台，政策规划PET-CT设备量逐年新增，将持续拉动核医学诊断的病例数量大幅增加，进而推动诊断和治疗性核药的应用。
五
“诊疗一体化”新高地
靶向放射治疗，也称为Radioligand Therapy（RLT），利用标记有放射性核素的靶向药物诊断和治疗疾病，包括分子影像（诊断）、靶向治疗、诊疗一体化。靶向放射治疗利用肿瘤靶向载体将放射性核素送到肿瘤细胞。显然，靶向放射治疗的特异性取决于肿瘤靶向载体的特异性。靶向放射治疗对细胞的杀伤力，决定于靶向载体穿透肿瘤组织的能力，以及“携带”的放射性核素的活度。除本身具有亲甲状腺特异性的Na131I可用于甲状腺肿瘤治疗外，大部分需要肿瘤靶向配体，因此，通常也称为靶向放射配体疗法，这类药物也被称为核素偶连药物(Radionuclide Drug Conjugates，RDC)，随着具有靶向定位作用的配体在临床上广泛应用（如ADC、PDC、SMDC），RDC也形成了一个新赛道。
核医学诊疗一体化是应用不同诊疗核素探针将显像诊断与内照射治疗相结合，从而达到可视化诊断与精准治疗的目的，即诊断性放射性药物分子影像能够显示病灶，病灶也能够靶向摄取标记的治疗性放射性药物，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现个体化诊断与治疗。诊疗一体化贯穿于个体化医疗的始终，涵盖了诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等过程（国际医学放射学杂志，2021, 4492: 207-211）。
01
诊疗一体化RLT疗效突出
1941年131I首次被用于治疗甲亢病人后，诊疗一体化这一概念初具雏形。由于123I仅释放γ射线，在行131I治疗前使用123I显像可指导治疗方案，因此123I/131I成为第一组广泛应用于诊疗一体化的药物。但是，由于123I成本较高，在国内一般仅使用小剂量131I显像。数十年间诊疗一体化的发展缓慢。直到诺华公司的68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE诊疗一体化RLT陆续被FDA批准上市，其突出的临床疗效让诊疗一体化RLT引起广泛关注，开启了核药创新新时代。
近5年FDA批准的RDC药物共有5个，其中四个为诊断用RDC，有一个为治疗用RDC，也是目前唯一一对诊疗一体化RLT——68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE。68 Ga和177Lu也成为诊断用和治疗用RDC最常用的核素。
表4. FDA近5年批准的RDC药物
68Ga-DOTATATE于2016年被FDA批准上市，68Ga-DOTATATE PET-CT是神经内分泌肿瘤（NET）诊断、定位和分期的金标准，与传统成像相比具有显著优势。68Ga-DOTATATE PET-CT诊断原发性肿瘤的灵敏度和特异度分别为93%和91%。
手术通常是神经内分泌肿瘤的首选治疗方法，但不适用于转移性疾病。在一项 177Lu-DOTATATE（Lutathera）肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）在转移性神经内分泌肿瘤患者中疗效的系统评价中,177Lu-DOTATATE 具有良好的治疗疗效，肿瘤控制率约为78%～79%，且副作用较小，因此，2017年10月，Lutathera率先获得欧盟批准；紧接着在2018年1月，又获得美国FDA批准上市。177Lu-DOTATATE是不能手术或转移的神经内分泌肿瘤有效的治疗方法，并且欧洲神经内分泌学会在指南中将其提至一线治疗方案。
Lutathera开始两年的销售额增长非常迅猛，在获批的第一年（2018）就实现了1.67亿美元的营收，第二年（2019年）就增长到了4.41亿美元，但是随后便停留在顶峰，主要原因在于获批的适应症市场空间有限。因68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE作用靶点为生长抑制受体（SSTR），除 NET外，交感肾上腺系统来源的肿瘤及脑膜瘤也高表达SSTR，此外乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也不同程度地表达SSTR，因此以SSTR为靶点在肿瘤领域应用前景广阔。诺华公司的68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTATATE 也在积极拓展多种适应症，神经母细胞瘤、乳腺癌处于II期临床，胶质母细胞瘤、小细胞肺癌处于I期临床，多适应症上市后市场潜力巨大。
由于 68Ga/177Lu 的核素诊治组合在 NET 病人诊治中作用突出，前列腺癌的诊断治疗学借鉴了其经验。68Ga-PSMA-11是加利福尼亚大学开发的全球第一个前列腺癌诊断用RDC，于2021年被FDA批准上市。68Ga-PSMA PET-CT对半数以上的病人治疗决策产生影响，其中包括分期、再分期以及生物学复发的病人。因此，68Ga PSMA PET-CT具有作为复发性前列腺癌再分期金标准的潜能。诺华公司斥资21亿美元收购Endocyte获得177Lu-PSMA-617是与之组成诊疗一体化RLT的治疗用RDC，其也成为了Lutathera之后最令人期待的治疗用RDC产品。
2021年6月，诺华披露了617 Ⅲ期VISION研究的结果：在二线PSMA阳性的mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中，617+最佳标准治疗（SOC）对比SOC，中位OS达到了15.3个月vs 11.3个月，将患者的死亡风险降低了38%；rPFS（放射影像学无进展生存期）更是达到了8.7个月vs3.4个月；并且617+SOC组的PR/CR达到了29.8%，SOC组仅有1.7%的PR。
目前在mCRPC的治疗中，临床表现最好的方案是PARP抑制剂奥拉帕利。2020年5月奥拉帕利获批二线mCRPC适应症时，使用的PROfound研究数据显示，奥拉帕利单药，对比恩杂鲁胺，或阿比特龙+泼尼松，在A组BRCA1/2或ATM突变患者中，实现了19.1个月vs14.7个月的OS和7.4个月vs3.6个月的mPFS。
对比以上数据可以看出，177Lu-PSMA-617目前披露的疗效数据在mPFS上比奥拉帕利略胜一筹，OS不相上下；安全性数据基本没差别，甚至不良反应发生率略低。因此首先在临床疗效上，177Lu-PSMA-617的临床效果完全可以与最佳治疗一战，甚至略占上风。
PSMA 是一种特殊的跨膜糖蛋白，主要表达于前列腺癌细胞表面，尤其在转移性去势抵抗性前列腺癌病人中常为高表达。177Lu-PSMA-617已于2021年向FDA申请上市。由于PSMA 也可表达于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肾细胞癌、胰腺癌、原发性脑肿瘤等其他恶性肿瘤，因此以 PSMA为靶点的内放射治疗前景不仅仅局限于晚期前列腺癌。
图5.177Lu-PSMA-617III期临床结果
02
诊疗一体化RLT在研靶点
68Ga/177Lu 这组核素通过SSTR与PSMA的临床优异疗效数据，成功地促进了创新新药的研发，包括以CXCR4、FAP等为靶点的创新核药。
CXCR4 为趋化因子基质细胞衍生因子－1（SDF-1/CXCL12）的特异受体，其本质是一种细胞表面蛋白，在肿瘤细胞的发生、趋化和转移中起着重要作用，CXCR4在75%的肿瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及结肠癌等）中均有表达。因此，使用放射性同位素标记 SDF-1 轭合物可对 CXCR4 进行体内显像。例如，环五肽 68Ga-Pentixafor 是目前研究最深入的 CXCR4 放射性配体，对应治疗所用的化合物为 Pentixather（Methods, 2017, 130: 63-71）。177Lu/90Y-Pentixather 对晚期骨髓瘤（myeloma, MM）的辅助治疗获得了较好的疗效（J Nucl Med, 2016,57:248-251）。Lapa等（Theranostics, 2017, 7: 1589-1597）对8例MM病人研究，有1例病人完全缓解，5 例病人部分缓解。有研究（J Nucl Med, 2019, 60: 60-64）表明以 CXCR4为靶点的内放射治疗可作为晚期弥漫大 B 细胞淋巴瘤骨髓移植前的预处理方案或与常规化疗方案联合运用。CXCR4 显像除了在血液系统疾病中的应用，在NET 的诊治中也起到了补充作用。CXCR4 不仅在NET 细胞表面过度表达，而且一项基于 GEP-NET 手术标本的研究表明（Oncotarget, 2015, 6: 27566-27579），随着肿瘤等级的升高，SSTR 表达下调而 CXCR4 表达上调，即 CXCR4 与肿瘤的恶性程度呈正相关。一项研究（Theranostics, 2017, 7: 1489 -1498）联合了 68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC、18F-FDG 3种探针显像，大部分CXCR4显像有放射性摄取的受试者 Ki-67＞85%，因此葡萄糖代谢活性同样较高，而 SSTR 低表达甚至不表达，因此低分化的G3期NET在1线和2线治疗方案失败后可用177Lu-Pentixather进行内放射治疗。177Lu-Pentixather具有良好的药代动力学特征，肿瘤摄取较PRRT高，药物在肿瘤组织的滞留时间较PRRT长，因此以68Ga-Pentixafor /177Lu-Pentixather为基础的CXCR4诊疗一体化在NET领域也具有较好的临床应用前景。考虑到其他治疗方案可能改变细胞表面的CXCR4表达，这种概念验证试验需要进行更大样本的研究来证实其可靠性。
FAP与肿瘤的促结缔组织反应有关，正常的纤维母细胞在广泛表达二肽基肽酶的同时无或仅少量表达 FAP，而肿瘤相关的纤维母细胞则大量表达FAP，尤其是乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等伴有明显促结缔组织增生反应的肿瘤，这些肿瘤实体的90%由纤维母细胞组成而非肿瘤细胞。利用放射性核素如 68Ga 标记纤维母细胞活化蛋白抑制剂 （fibroblast activated protein inhibitor, FAPI） 即可对FAP进行体内显像。体内分布试验（J Nucl Med, 2019, 60: 386-392）表明68Ga-FAPI的本底摄取较18F-FDG、68Ga-DOTATATE 和 68GaPSMA-11均低，因此68Ga-FAPI的TBR较高。Kratochwil等（J Nucl Med, 2019, 60: 801-805）对 80 例病人的28种肿瘤进行研究，结果显示，肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管细胞癌和肺癌等肿瘤的 68Ga -FAPI平均最大标准摄取值（standard uptake value max, SUVmax）较高，且大多数肿瘤的平均 SUVmax＞12，肝细胞癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的平均 SUVmax 范围为 6-12，而嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、高分化甲状腺癌、腺样囊性癌和胃癌等的平均 SUVmax 较低（＜6）。由于正常脑组织对68Ga-FAPI摄取低，对脑转移较18F-FDG敏感，而且还具有无需胃肠道准备，注射后10min即可显像等优势，因此68Ga-FAPI有望成为继 18F-FDG之后又一广谱肿瘤显像剂。此外，68Ga FAPI与18F-FDG 联合应用有利于区分肿瘤与肿瘤所致炎症，且可更精准定位肿瘤，弥补了18F-FDG 常因炎症反应造成假阳性这一缺陷。由于68Ga-FAPI的TBR较高且随着时间进展而增加，表明其诊断效能较高且具有内放射治疗的潜能。一项动物实验研究（J Nucl Med, 2020,61: 563 -569）证实 64Cu-FAPI-04和 225Ac-FAPI-04 因其良好的药代动力学特征而有应用于胰腺癌内放射治疗的潜能。此外，由于肿瘤的不均质性，PSMA显像阴性而FDG显像阳性的mCRPC病人无法应用以PSMA 为靶点的内放射治疗，FAPI有望弥补这一不足。目前仍需要更多研究证实其可靠性以及探索其在其他肿瘤类型中的疗效。
03
RDC研发热点
在药物结构上，与ADC、SMDC等类似，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，radioisotope）构成。RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷。RDC的载荷不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素甚至兼备两种能力；由于放射性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性（医药魔方.核素偶联药物RDC：黑色大幕，悄然开启）。
图6. RDC结构示意图
靶向配体起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标。RDC药物可以根据配体类型的不同，划分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC）、基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物等。RDC药物的开发过程中，同样也面临着与ADC药物相同的发展路径和问题。早期的临床研究中，RDC药物未能对癌症治疗产生显著影响，主要也是与单克隆抗体的鼠源性相关，通过使用嵌合、人源化或完全人源的单克隆抗体，已经规避了利用鼠源抗体的局限性。由此，2003年，RDC药物也随着抗体药物和ADC药物的发展，在癌症治疗领域获得了突破性进展，FDA先后批准碘[131I]托西莫单抗、替伊莫单抗上市。如前文所述，对于血液瘤配体选择抗体具有相对较好的效果。对于实体瘤，使用小尺寸抗体（例如单结构域抗体或scFv）、多肽偶联的放射性同位素探针，由于其小尺寸和良好的组织穿透能力，具有更高的优势，成为目前的研发方向。
RDC药物由于载荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在Linker的选择上与ADC和SMDC药物有所不同。虽然RDC药物的抗体和放射性核素之间由Linker和螯合放射性核素基团两部分组成，毕竟是作为将配体和放射性核素连接在一起的基团，不妨作为整体来考虑。
在螯合物通过Linker与配体链接的手段上，可以采用常规的反应性官能团共价结合的形式。N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是这种策略最常用的反应性亲电子基团，可在碱性条件下（pH7.2-9）与配体上赖氨酸的ε-氨基反应。这种条件下，含NHS或SCN的螯合剂可轻松与配体偶联形成强共价键。螯合剂附着后，通过络合过程进行放射性标记。但是，如果使用NHS或SCN进行化学偶联反应，可能会导致缺乏位点的特异性和剂量控制，类似于ADC中的随机偶联和不精准DAR。自发的螯合剂-抗体（多肽）结合可降低对靶受体的亲和力，不易形成最佳的药代动力学特性。因此，迫切需要开发更理想的化学选择方法将螯合剂与配体结合。
通常，将放射性元素螯合至配体需要借助螯合剂（Chelator）。131I、123I等非金属元素的核素可通过共价键结合到配体上，金属核素则需要通过以DOTA、DTPA为代表的大环和酸性分子螯合剂偶联。
RDC药物作为一种靶向放射配体疗法，药物最佳的放射性核素选择取决于具体的应用场景。考虑到放射性核素的物理性质和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和肿瘤治疗目的，大多数靶向放射配体疗法临床开发计划都涉及使用β衰变放射性核素。另一方面，各种研究表明，用于靶向治疗的理想放射性核素必须具有以下基本特征：
放射性核素必须释放低于40keV的能量；
放射性核素的理想半衰期应为30分钟至10天（治疗用的放射性药物半衰期不宜太短，一般在1-10天），以便为患者提供后勤和治疗计划；
α粒子具有较短的路径长度(50-80微米)和大约100 keV/微米的高线性能量转移；
为产生“医学”放射性核素，放射性核素需要稳定，半衰期必须大于60天；
包和/或合成形式的放射性药物必须能够尽快将放射性标签纳入载体基质中供患者使用。
因此，对于特定的癌症，获得正确的放射核素、连接物、螯合物和配体的组合是至关重要的。这是为了确保足够的辐射被传送到癌症部位，通过靶向特定的抗原达到标记和杀伤肿瘤的作用。
04
国内创新核药研发盘点
海外核药市场起步早，1951年，FDA批准了首个核药碘[131I]，将其列入甲状腺病人的使用药物。现在，全球诞生了诺华、GE、Cardinal health、UPPI、RadioMedix、Lantheus等多个核药领先企业，美国FDA已经批准了50多款核药，前列腺癌治疗药物Xofigo、放射性标记的生长抑素类似物Lutathera等是全球核药明星产品。但是，多年来中国核药创新药研发能力薄弱，近几年没有一例创新型核药获批。问题出在多个方面，监管层面上存在法规体系与国际不接轨、不能适应放射性药物特点等问题。按照前几年出台的规定，药品注册过程中的实验阶段要求在GLP实验室里完成。同时放射性药物又必须符合辐射安全监管的体系。但多年来我国并没有既可以处理放射性材料，又具备GLP资质的实验室，这就影响到放射性药品新药的研发和申报。
2021年以来，随着政策春风持续推动，核医学行业发展按下了快进键。基于市场的需要和政策支持，专注于创新核药研发的企业开始涌现，也有远大集团开始布局创新核药。目前创新核药注册申报较少，具体情况如下表所示。
六
代表企业盘点
01
中国同辐
中国同辐是中国同位素及辐照技术应用领域的领军企业，于2018年在香港联合交易所成功上市，股票代码1763.HK，当前市值为65亿元。公司是中国核工业集团有限公司旗下的核技术应用平台，主营业务包括放射性药物的研发、生产、销售，以及辐照和独立医学检验实验室服务的提供，是中国最大、品种最全的放射性药物供应商。
中国同辐作为中国最大的放射性药物生产企业，药品分部是公司最为核心的业务板块。公司所生产的影像诊断及治疗用放射性药品组合为中国最为全面，覆盖了骨、心脏、脑、肺、淋巴、甲状腺等脏器的诊断以及甲亢、甲状腺癌、骨转移癌及脑癌等疾病的治疗。生产产品锝[99mTc]标记注射液、氟[18F]脱氧葡糖注射液、碘[131I]化钠口服溶液以及氯化锶[89Sr]注射液均在全国范围内占有最大的市场份额。
中国同辐2021年中期报表披露的研发管线显示：治疗用碘[131I]化钠胶囊（自研，甲状腺疾病诊断）已于2021年4月7日批准上市；截至2021年6月30日，同辐拥有7种在研发的显像诊断及治疗用放射性药品，其中二种处于III期临床试验阶段的放射性药品，即131I-MIBG（苄胍）注射液（自研，嗜铬细胞瘤诊断治疗等）、氟[18F]化钠注射液（自研，骨诊断显像），一种待批准进入临床试验的治疗用放射性药品，即钯[103Pd]密封籽源，四种处于各研发阶段的显像诊断及治疗用放射性药品（镥[177Lu]-DOTATATE、钇-90、镓[68Ga]-DOTATATE、镓[68Ga]-PSMA）。
02
东诚药业
烟台东诚药业集团股份有限公司成立于1998年，于2012年在深交所上市，股票代码002675.SZ，当前市值为111亿元。公司生产药品覆盖生化原料药、中成药、化药、放射性药物四大领域。在放射性药物领域，公司自2015年开始积极收购相关企业，旗下的5家核药企业包括云克药业、上海欣科（广东希埃）、北京森科、益泰医药、安迪科。销售产品的市场占有率仅次于行业龙头中国同辐，位居中国第二，使得公司目前不仅是中国肝素领军企业，同时也是发展迅猛的放射性药物生产企业。核药主要产品布局如下：
图7. 东诚药业核药在研管线
03
核欣医药
核欣成立于2016年，致力于创新性靶向放射诊断、治疗一体化药物的研究与开发，团队具有丰富的药物研发经验和资源。公司已建立具有核心技术专利的双靶点分子设计平台、分子筛选及优化平台、放射性药物评价平台三大平台，针对具有广谱肿瘤诊断与治疗的肿瘤间质靶点以及针对肿瘤实质细胞的特异性靶点开发多个诊疗一体化RDC创新核药。
公司研发进度最快的HX01为全球首创的以68Ga标记的双靶点诊断分子，可以在高危人群中早期诊断胰腺癌及评价胰腺癌的治疗效果。但其靶点具有广谱性，可扩展到多种肿瘤，目前已在胰腺癌、卵巢癌及胆囊癌等荷瘤动物模型上验证了其成像效果，即将进入临床研究；同时开发与HX01配套的治疗药物HX02，HX02与HX01具有相同的靶点，但结构更适合作为治疗药物、并携带有治疗性同位素（177Lu），对HX01诊断阳性的肿瘤进行治疗（诊疗一体化药物），将放射治疗精准引入胰腺癌及其他肿瘤患者。众所周知胰腺癌是癌中之王，5年生存率不足5%，一般患者发现即晚期。HX01与HX02的出现，可以一定程度地解决目前胰腺癌诊断难、治疗差的临床需求。同时，68Ga生产、使用便利，临床效果均业已证明，未来前景广阔。
图8. 核欣医药产品管线
2021年2月，苏州核欣医药完成天使轮融资，目前已在苏州太仓生物医药产业园建设有核素靶向诊断治疗一体化药物研发中心。
04
远大医药
远大医药肿瘤领域主要围绕“放射性核素”与“免疫”两个方面进行布局，其中放射性核素方向在三年的时间内实现了研发、生产、销售、监管资质等多领域的全方位布局，建立了完整的产业链。2018年，远大医药联合鼎晖以14亿美元的价格收购Sirtex入局核药市场。Sirtex的核心产品为SIR-Spheres钇90®，通过β放射线进行选择性内放射，治疗原发性肝癌、转移性结直肠癌等。2020年，远大医药与Telix Pharmaceuticals签订股份认购协议，引进了6款核药产品。全资收购了北京哈尔普尔伟业公司的股权，获得了放射性药品生产许可证、放射性药品经营许可证及辐射安全许可证等全部资质。2021年12月，远大医药宣布与德国 ITM Isotope Technologies Munich SE 达成产品战略合作，获得 ITM 公司三款RDC产品在大中华区的独家商业化权益。形成了国内外核药全方位布局。
依托Telix、Sirtex及ITM搭建了具有国际化一流水平的RDC研发平台。在产品管线方面，拥有介入治疗产品靶向内放射核素产品SIR-SpheresY90树脂微球（Y-90）及9个全球创新RDC产品，在全球范围内均处于人体临床试验阶段，共覆盖多种实体瘤诊断与治疗领域，产品管线品种和数量均处于行业领先水平。
图9. 远大医药核素药物管线
05
智核生物
苏州智核生物医药科技有限公司（简称智核生物）成立于2015年，是一家处于临床阶段的生物医药研发公司，专注于发现与开发用于肿瘤显影与肿瘤治疗的创新型生物药物。公司的核素药物主要分成诊断和治疗两大方向，拥有放射性核素蛋白偶联平台和单域抗体开发平台，并依托平台优势聚焦核医学，布局了丰富的产品管线，包括重组人促甲状腺素、放射性纳米抗体显影剂以及放射性治疗药物等。多个产品在研，覆盖甲状腺癌、乳腺癌、肿瘤免疫等多个方向。
06
先通医药
先通医药成立于2005年，先通医药是专注新一代放射性药物研发、生产及临床应用的创新型医药企业，深耕放射性靶向诊疗一体化领域。总部位于首都北京，同时在江苏、广东、四川拥有现代化放射性药物生产基地，美国拥有分支机构。自2014年始，先通与NIH在内美国、欧洲多家著名科研机构及MSD等诸多跨国药企进行广泛深入的合作，先后取得多项放射药产品的全球、中国市场独家开发及商业化权利。
同时公司依托全球领先的放射性药物和精准诊疗领域研发资源，在肿瘤、神经退行性疾病和心血管等领域已率先布局多款靶向治疗和精准诊断放射性药物；依托自主研发团队的研发能力，重点研发产品管线丰富，并与国际国内著名机构达成广泛合作；产品覆盖放射性心肌显像药物，肝癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤等系列诊疗一体化药物，以及阿尔茨海默症早期诊断PET示踪剂等三大领域。公司研发管线未披露，根据公司官网新闻报道及数据库显示其至少10个以上新药，并陆续取得临床批件，2022年开始有产品上市。
公司计划在十年左右全面涵盖核医学及分子影像领域的的PET、SPECT、核素治疗以及其他多模态分子探针，品种涉及18F、13C、14C、99mTc、68Ga、177Lu、131I、123I、124I等系列核素，拓展至血流、代谢、受体、基因、酶、细胞增殖，以及转运蛋白、抗原、酶、DNA/RNA等靶点的分子探针。
图11. 先通医药核素药物管线
07
新旭医药
苏州新旭医药有限公司是一家新的药物开发与研究的高科技企业，成立于2017年，注册在苏州工业园区生物纳米园内。公司专注于研发阿尔茨海默病和其它tau蛋白质相关神经退行性疾病的一流诊断技术和治疗药物。包括：新影像诊断工具，用以改善关于神经退化性疾病之发生、进程和消退的诊断；以及新型治疗药物，用以改善人类神经系统疾病的治疗。
新旭医药正在开发正子影像示踪剂以检测脑中神经纤维缠结的存在。该技术将使临床医师能够准确监测阿尔茨海默氏病和其它tau病变疾病的进展，以利早期诊断并迅速治疗疾病。此外，藉由该技术，能准确评估每个药物开发计划的药效，对“疾病针对性新药物”的开发能提供极大的帮助。新旭创建了一个对阿尔茨海默氏病和其它tau蛋白关连疾病具有疗效的化合物库。
08
成都纽瑞特医疗是一家集放射性药物研发、创新及产业化于一体的企业。公司成立于2016年，公司由一批核工业系统科学家创立。公司主要从事医用同位素诊断和治疗药物的研制、生产、销售，提供放射性药物创新技术服务与科技咨询，开展放射性药物对外贸易及技术合作等。公司是目前中国唯一、全球第三家具备放射性微球产品研发、生产能力与资质的企业。
公司已建成先进的放射性药物研发实验室、检验中心、中试车间、生产线和动物实验室；拥有多个由生态环境部批准的“甲级、乙级、丙级非密封放射性物质工作场所”。在研发方面，碘-131炭微球”是纽瑞特第一个产品，其他系列“微球”产品、放射性特异诊断药物产品正在研发中。成立仅6年，纽瑞特今年预计将有两个一类新药进行临床注册。目前公司管线暂未披露。
2021年3月，波士顿科学将用于肝癌内放射治疗的*TheraSphere Y90玻璃微球技术转移至纽瑞特，以加速引进本土化生产这一全球领先的医疗产品。同时，波士顿科学还将为纽瑞特创新产品的开发提供支持并获得国内外市场推广的权利。此外，波士顿科学对成都纽瑞特进行战略投资，成为纽瑞特的重要股东之一。
09
中硼医疗
南京中硼联康医疗（简称中硼医疗）成立于2014年，是国内首家专注于开展加速器硼中子俘获治疗（AB-BNCT）系统产品全方位解决方案的高科技公司。BNCT是一种含硼靶向药物和中子照射相结合的二元治疗方式，可以选择性地在细胞尺度内有效击杀癌细胞，是全球快速发展的新一代精准癌症治疗科技。特别对于多次复发、浸润性、局部转移及中晚期难治性病例临床优势显著。公司以BNCT科学家刘渊豪博士为技术领军人，组建了一支跨学科专业团队，面向全球协助医院及科研伙伴推动BNCT技术、科研以及临床应用，为有需要的恶性肿瘤病人提供先进有效的治疗选择。公司以AB-BNCT系统技术为核心，通过产学研医用合作机制，助推我国首批AB-BNCT肿瘤治疗中心的建成，促进我国BNCT技术的临床应用转化与产业化。
中硼医疗依托硼中子俘获疗法（BNCT）提供设备研发制造、药品研发销售、治疗计划系统开发、治疗中心规划设计及培训服务一体化解决方案。公司自主研发了全新硼化氨基酸药物BPA合成工艺，高效制备，降低生产成本，实现药物国产化，自主研制18F-BPA正电子药物，结合PET正电子显像技术，评估药物分布情况，精准筛选BNCT适应患者，正在探索开发多种新一代硼药剂。
10
法伯新天
法伯新天正是一家专注于核医学领域的创新型药物研发公司，擅长为自主创新成果转化提供整体解决方案。公司成立于2016年，在公司发展历程当中，形成了三步走的战略：第一阶段，法伯新天形成了相对完整的服务链条，能够提供较为完善的新药转化整体解决方案，成为了专注于核医学领域的特色CRO；第二阶段，通过合理让渡利润等多种方式，逐步获取部分服务项目的产品权益；第三阶段，通过跟科学家的早期互动，充分利用国内学术及研发资源，完成了自主研发平台的搭建及新产品储备。法伯新天也逐渐成长为专注分子影像学及核医学的新药研发企业。
法伯新天的核药产品包括诊断用药和治疗用药两个方面，在自主研发的基础上，又与高校建立了联合研发平台，从而形成了相对完善的核药自主创新团队。2014年法伯新天与佛山某医药开展肿瘤显像诊断1类新药 99mTc-3PRGD2注射液研发合作，主导完成该项目临床前研究、IND申报工作。同时，法伯新天也从单纯服务走向合作开发，如超声造影剂的合作开发。该产品预期 2023年上市，模式创新，法伯新天将提前获得产品权益。公司管线目前暂未披露。
2022年1月法伯新天宣布完成近亿元人民币的Pre A轮融资，资金主要用于自研产品的申报及后续新产品研发投入。
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药明博锐
苏州药明博锐成立于2018年，是由药明康德及北京大学化学院共同成立的放射性分子影像与核药物转化平台。目前在上海和北京设有运营和商务中心。公司专注于放射性靶向药物的研发及临床应用，聚焦肿瘤精准诊断和治疗药物的开发。
药明博锐结合北京大学刘志博团队和药明康德运营经验，旨在打造创新的核医学服务一体化平台：提供适用于全疾病领域、新药研发全过程的，放射性分子影像技术服务和新型核药物、示踪剂研发，造福病患。据报道刘志博团队在细胞以及活体水平上构建了硼氨酸介导的生物正交剪切系统，并结合放射性分子影像及自产的Zr-89放射性核素，与北京生命科学研究所邵峰实验室合作通过新型生物正交体系首次揭示细胞焦亡的抗肿瘤免疫功能。公司管线暂未披露。
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佛山瑞迪奥医药是以北京大学王凡教授团队为核心于2012年成立的，于2016年成立广东瑞迪奥科技有限公司作为母公司。公司致力于放射性药物的研发、生产和销售，用于疾病特别是肿瘤的诊断和治疗。公司研制的用于核医学SPECT显像的特异性肿瘤显像剂1类新药99mTc-3PRGD2已完成III期临床试验，于2022年1月公布临床试验结果，99mTc-3PRGD2具有良好的安全性。这是我们国家核医学60多年自主创新研制的用于肿瘤显像诊断的1类放射性药物。
公司其于管线未披露，有报道称其研制的1类新药将启动III期临床研究，用于乳腺癌远端转移。
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艾博兹医药成立于2021年，是一家处于临床阶段的制药公司，专注于开发和商业化针对肿瘤靶点的创新靶向放射性治疗药物（TRT）。自成立以来，艾博兹医药和创新放射药物公司RayzeBio建立了合作伙伴关系，并获得了RayzeBio一系列产品在大中华区域的独家开发和商业化权利。艾博兹医药希望凭借其团队在跨境产品开发和交易方面的丰富经验和网络，通过将TRT产品引入大中华市场，从而成为中国一家放射性治疗药物公司。公司管线目前暂未披露。
2021年11月宣布完成7500万美元的A轮融资。
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辐联医药（Full-Life）成立于2021年，一家拥有放射性药物研究、开发、生产和商业化的全价值链的国际化RDC公司。总部位于上海，并在成都和比利时设有医用放射性同位素和RDC生产基地，业务遍及欧洲及美国。公司寻求拥有放射性配体生产、研究、开发和商业化的全价值链，以便为患者带来更多临床获益。公司的核心平台旨在解决当今放射性药物中存在的两个核心问题：1）生产高质量和数量放射性同位素以满足未来需求的能力，2）针对未来放射性药物治疗的创新转化和生物学研究平台。公司管线目前暂未披露。
2021年12月，公司完成1000万美元的种子轮融资，该投资将用以推动在研产品管线开发以及核技术平台建设，核技术平台将解决核医学供应链问题。
七
总结与展望
放射性核素药物经过一个多世纪的发展，在全球疾病诊断和治疗市场中占据了不可替代的地位。诊断性核药作为PET-CT/SPECT-CT的示踪剂，一直占据核药主要市场。诺华公司177Lu-DOTATATE和177Lu-PSMA-617突破性的治疗效果，使创新核药这一细分赛道得到广泛关注，诊疗一体化与靶向放射配体疗法（核素偶连药物）成为研发热点。总体来看，受诊断设备、核素原料、技术水平及配送限制等影响，中国核药创新仍处于初级阶段，因其壁垒高，专注于创新核药开发的企业较少。随着核素供应支持、研发技术指导原则发布及监管政策驱动，中国核药创新加速，市场将持续扩容。具备源头创新能力，以解决临床未满足的临床需求为目标，开发全球首创的创新核药企业将有长远发展的潜力。